Geni e malattia di Alzheimer: nuovi dati e metanalisi

Dementia News 69, gennaio 2007

Il numero del 14 gennaio di Nature Genetics ospita un articolo sull'identificazione di un gene associato con la malattia di Alzheimer a esordio tardivo: SORL1 (Rogaeva et al.). La ricerca, cofirmata da 41 scienziati di 7 diversi paesi, tra cui l'Italia, è stata condotta in base a un preciso razionale legato all'ipotesi amiloidogenica dell'AD. La generazione di beta-amiloide, il prodotto neurotossico della proteina precursore di amiloide (APP), si verifica generalmente durante il riciclo di APP dalla superficie cellulare attraverso la via endocitotica. Gli autori hanno di conseguenza studiato le associazioni tra l'AD e i polimorfismi dei geni che codificano per proteine che regolano il traffico intracellulare di altre proteine, tra cui appunto il gene di SORL1. SORL1 sta per recettore correlato a sortilina e agisce come un recettore che dirige il “traffico” di APP verso diversi compartimenti cellulari; a seconda di dove APP viene diretto va incontro a vie metaboliche che possono differire. Se manca SORL1, APP procede verso la via di beta-secretasi a generare beta-amiloide. Le varianti genetiche possono regolare l'espressione tessuto-specifica di SORL1 e una sua sottoespressione può condurre a un aumento della produzione di beta-amiloide. Il riscontro di un'associazione tra l'AD e specifiche varianti di SORL1, accompagnate da una riduzione dell'espressione dello stesso SORL1, è in accordo con precedenti osservazioni post mortem che indicavano come l'espressione neuronale di SORL1 fosse ridotta nell'AD sporadica. Inoltre, i dati suggeriscono che alcuni polimorfismi di SORL1 aumentano il rischio di sviluppare l'AD e indicano nuovi possibili bersagli per ricerche volte a investigare le cause e l'eterogeneità dell'AD sporadica e a disegnare nuovi farmaci per curarla. Si tratta di risultati certamente importanti; occorre, tuttavia, ricordare che l'AD è causata da un complesso puzzle genetico e dall'interazione di questo con una serie di fattori ambientali: ogni nuova scoperta, per quanto importante, è solo una tessera del puzzle, non l'intero quadro.

L'importanza degli studi genetici viene sottolineata da un altro studio, pubblicato sempre su Nature Genetics dal gruppo di Tanzi (Bertram et al.). Gli autori, oltre ad aver costruito un data base pubblico che include tutti gli studi di associazione genetica condotti nel campo delle ricerche sull'AD, hanno effettuato una metanalisi sistematica dei dati relativi a diversi potenziali geni di suscettibilità per l'AD (si veda l'articolo citato per la lista completa). Anche se gli stessi autori rimarcano che i risultati devono essere interpretati con cautela, come in tutti gli studi di associazione, la metanalisi evidenzia davvero alcuni promettenti geni candidati per l'AD, che meritano di essere ulteriormente indagati in studi di follow-up e che non solo forniscono informazioni utili a tracciare un migliore profilo del rischio genetico per la malattia, ma possono suggerire nuovi bersagli per l'intervento terapeutico.

prof. Stefano Govoni
Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Applicata, Università degli Studi di Pavia

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